本报讯　记者白毅报道　中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国研究组以患者的诱导多能干细胞（iPS细胞）及分化获得的肝样细胞为模型，阐明了丙戊酸诱发Alpers-Huttenlocher综合征肝毒性的机制，从而为解决这一临床难题提供了靶点和候选药物筛选策略。据悉，这也是首次利用iPS技术建立的遗传特异的毒理学模型。

　　线粒体相关肝病分遗传原发性和后天继发性两类，是急性肝功能衰竭的最重要原因，至今没有有效的治疗方法。其中，Alpers-Huttenlocher综合征是线粒体特异性DNA聚合酶POLG突变导致的一种严重的遗传性神经代谢疾病，临床常有难治性癫痫等神经疾病症状。丙戊酸是一种广谱的抗癫痫药物，对治疗癫痫效果良好。但使用丙戊酸对Alpers-Huttenlocher综合征患者进行治疗时，经常会导致患者急性肝衰竭（约1/3的患者服用丙戊酸3个月发生），造成这一临床现象的机制一直未阐明。

　　刘兴国研究组将iPS技术应用到Alpers-Huttenlocher综合征中，首次实现该病成纤维细胞的重编程，获得了iPS细胞，并进一步分化为肝样细胞。他们通过分析肝样细胞的表型和线粒体形态以及功能的变化，发现患者特异来源的肝细胞线粒体存在形态、能量合成、线粒体DNA含量的缺陷。与正常人来源的肝样细胞进行比较发现，使用丙戊酸处理后，其更容易发生凋亡。

　　研究人员进一步研究发现，这种凋亡的敏感性与线粒体通透性孔道mPTP相关，使用mPTP特异性抑制剂可以减少因丙戊酸导致的患者细胞凋亡。

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