这场纠纷的导火索——“在生产阿莫西林产品过程中使用的生物催化剂酶、合成和结晶工艺技术”，是指β内酰胺原料药的核心生产工艺绿色酶法技术。此次专利纠纷，不仅显示出双方对专利领地寸土必争之势，而且在中国限制抗生素滥用和原料药企业受到严格环保要求的背景下，也暗示着：绿色环保的工艺和技术已经成为原料药企业的竞争核心。

阿莫西林专利纠纷起

中化帝斯曼和威奇达的专利战或许早有苗头。根据威奇达母公司上海现代制药股份有限公司发布的公告，2015年9月及11月，中化帝斯曼两次通过印度Chemsynth Labs公司向威奇达索要阿莫西林样品，并于今年3月15日，在印度和荷兰同时提起对后者阿莫西林的专利诉讼。

在上海现代制药看来，威奇达遭遇的不是单纯的专利诉讼，“实际上是中国企业在产品走出去过程中必然面临的竞争和挑战，是突破原有贸易壁垒、打破现有竞争格局的必然结果。”但中化帝斯曼认为此举是纯粹的专利保护，并不针对特定公司。其首席战略官陆坊斌介绍，近年中化帝斯曼根据专利覆盖范围，在全球对竞争对手的相关产品取样，委托第三方机构分析，用作专利维权的依据。“我们感觉针对原料药生产技术的专利保护是一种趋势，因此和市场上的很多合作伙伴就此交流沟通。去年开始，公司感觉应该启动司法程序，来解决一部分我们认为无法解决的问题。”他说。

争执的焦点是酶法生产阿莫西林。阿莫西林是全球用量第一的β内酰胺抗生素，但传统生产工艺在化学合成时需要使用大量有毒有害的有机溶剂，且耗能高。为解决这些问题，自上世纪80年代起，业内开始探索阿莫西林的绿色生产工艺。酶法技术能直接在发酵菌液条件下经酶的作用生成半合成产品，不需要有机溶剂也不需要经过结晶处理，极大地解决了杂质、溶媒残留和耗能问题，因此被视为改革方向。在这方面，帝斯曼做得最早，技术也最为领先，并在2002年率先实现了酶法阿莫西林产业化。我国药企近年也奋起直追，2011年，联邦制药自主研发的酶法阿莫西林获得生产批文，成为我国首家、世界第二家突破该技术的制药企业。此后，石药、华药、威奇达、鲁抗等药企也纷纷建成不同规模的酶法阿莫西林生产线，且完成注册工艺变更。

据华药今年发布的数据，酶法阿莫西林国际市场年需求量为18000吨，我国市场年需求量为16000吨，主要生产厂家有联邦制药、石药、国药威奇达。但由于在市场销售中酶法阿莫西林和其他工艺生产的阿莫西林并不做明确区分，因此并没有酶法阿莫西林国内外销售方面的准确数据。“总的来看，我国生产的阿莫西林一半多是用酶法，主要用于内销，出口情况并不太好。”北京东方比特科技有限公司总经理、健康网首席研究员吴惠芳说。

但我国阿莫西林原料药企业正在积极走出去。今年1月，威奇达阿莫西林产品的CEP注册申请获得欧盟EDQM受理，上海现代制药希望借此开拓欧洲和印度市场，他们认为这招来了中化帝斯曼的注意，并表示将“继续坚定支持子公司国药威奇达维护其合法生产和销售具有竞争力产品的权益。”

中化帝斯曼的维权之路才刚刚开始，陆坊斌明确表示，这条路将不会止步于阿莫西林。“专利维权体现了对技术和研发人员的尊重。我们也希望通过维权，激发原料药企业对于技术投入的重视、对于行业健康发展的重视。”

工艺创新是核心竞争力

涉及原料药生产工艺的纠纷并不偶然，早前礼来制药和常州华生制药有限公司关于奥氮平的专利纠纷也涉及原料药的制备工艺。“原料药生产工艺方面的专利维权案很多。”吴惠芳说。

“药品研发周期长、投入大，研发企业为保护产品上市后的经济权益，常常对其进行严密的专利保护，包括化合物、剂型、适应证、生产工艺等。原料药作为生产药物制剂的上游产品，也是研发企业进行知识产权保护的对象。”中国医药保健品进出口商会西药部主任曹钢说。他认为，原料药领域的专利纠纷越来越多，是因为工艺创新正在成为药企未来核心竞争力之一。我国原料药行业在产品结构方面缺乏竞争力，技术门槛低，产能复制容易，产品同质化等因素，导致大部分原料药产能过剩，产品附加值低，生产企业利润空间小。对此，未来企业要在提升产品质量的基础上，夯实技术实力，以拥有自己的产品、工艺、品牌和专利为重点，开拓出一条创新之路。“办法之一就是积极研发新的生产技术与工艺，提高产品质量，降低生产成本，获取质量和价格竞争优势。” 曹钢说。

这也是业内人士共同的看法。“在保证产品安全有效、质量提升的前提下，生产工艺的改进可能成为原料药企业的核心竞争力之一。” 中国化学制药工业协会专家委员会副主任委员沈贤姬说。吴惠芳也认为，要在激烈的竞争中塑造企业的优势和特色，就需要改进生产工艺。

这样的成功案例已经不少。上海医药工业研究院副院长张福利介绍，早些年有药企通过改进维生素E生产工艺，不仅大大减少了污染物排放，降低了成本，还提升了市场占有率；山东新华制药通过与高校合作，研发出具有国际先进水平的咖啡因母液振动筛板萃取和茶钠母液振动萃取新工艺、咖啡因母液膜分离工艺，从而降低了能耗和生产成本；江北制药因研发出2013年吉利德重磅新药索非布韦关键中间体成熟、廉价、环保的生产工艺，在吉利德公司2014年授权7家印度制药企业生产仿制药后，成为被授权印度企业的第一供应商。

曹钢认为，我国原料药企业还应注重知识产权保护，在研发新生产工艺、及时申请专利维护企业合法权益的同时，从一开始就应研究透彻相关工艺专利和化合物专利，避免重复研发和专利侵权。

环保“紧箍”靠源头松绑

在刚刚过去的世界环境日，原料药生产中的环保问题再度引发业内关注，套在原料药企业头上的环保“紧箍”正在逐渐收紧。为此，一部分原料药企业采取了搬迁转移的方式力图“减压”，但这并不是解决问题的根本办法。张福利说：“还是要以科技进步、工艺改进的方法，从源头解决问题。”“改进工艺牵涉良多，包括和制剂企业配合、做备案等，但对那些污染严重、工艺步骤冗长的原料药，工艺改进是必然趋势。”吴惠芳说。

在实践中，工艺改进遇到了诸多挑战。“我国原料药企业在改进生产工艺方面面临的主要困难，一是可能存在知识产权纠纷；二是新工艺研发试验和相应的生产设备更新需要投入较多资金；三是原料药生产工艺变更多被定义为重大变更，企业在变更实施前，需到国家 药品监管总局办理补充申请，这一审批时间最长可达两年。企业等待时间过长，影响变更的实施和产品生产，也面临客户订单丢失的风险。”曹钢说。

在张福利看来，障碍还来自企业和科研人员的配合。他说：“很多想改进工艺的企业，要么没能找到对口的科研人员开展合作，要么由于对产品工艺问题缺乏充分认识、宏观考量和技术迁移的方法，导致收效甚微。”他认为，工艺改进对科研人员来说是个挑战，需要他们学习应用新技术并做到融会贯通，才有可能创新工艺。

而在沈贤姬看来，原料药的生产方式使得一些企业改进工艺有心无力。“有些原料药反应步骤较多，一些生产方把前面的生产放到化工企业去做，到后面几步才在自己的企业中进行，工艺改进的难度可想而知。”

尽管如此，在行业洗牌加速的背景下，大多数原料药企业对工艺改进态度积极，而新设备的使用也为工艺改进提供了支持。“过往的工艺改进研究多依靠科学家的经验积累，通过发现工艺中的问题并做出改进；但年轻科学家缺少积累，此时新设备的使用就能弥补经验的不足。比如量热仪的应用。”张福利说。

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