当今我国社会发展已进入新时代，人们日益增长的健康美好生活需求呼唤更加安全、有效、优质和便利化的中医药产品和服务。安全性好一直是中医药的突出优势。然而，近年来有关中药的安全性问题/事件逐渐增多, 不仅增加了临床用药风险和患者的负担, 同时也对中医药事业健康发展和国际声誉带来很大挑战。为此, 2019年10月出台的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》, 强调要加强中药质量和安全监管, 加快建立符合中药特点的药物警戒体系, 推动并实现中药安全风险管理从被动应对向主动防控转变。2019年新修订《药品管理法》首次提出了“风险管理、全程管控、社会共治”的药品监管理念, 并明确提出要建立国家药物警戒制度, 将从国家层面进一步加强对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。

中药药物警戒的主要特点及难点

由于中药本身的复杂性和我国国情的特殊性，西方国家的药物警戒模式不完全适合我国中药产品的安全性监管。此外，相对于化学药和生物药，中药药物警戒起步晚、底子薄、难度大、任务重。在中药药物警戒制度建设中，这些因素应予以特别重视和考虑。

中药安全性影响因素点多面广，风险防控具有高复杂性

中药品种众多，成分复杂，中药安全性研究基础薄弱。据统计，我国药用植物、动物和矿物达12807种。经国家药监部门批准的中成药文号60000个，绝大多数中成药均为多味中药组成的复方制剂。无论是单味中药，还是复方制剂，其化学背景往往复杂不清，有效成分(群)或毒性成分(群)难以确定，且中药的毒性作用往往相对和缓，具有迟发性和隐匿性，增加了中药安全性评价与研究的难度。

同时，中药主要来源于大自然，从田间到临床，每个环节均可能存在质量安全性风险。在上游，有立地污染、品种混乱、加工炮制不当、人为掺假使伪、外来有害物质如农药残留和微生物污染等造成质量安全风险；在中游，有提取、精制、浓缩、干燥、成型和包装等可变因素众多，中药安全风险防控难度大，如民间常有人误将菊科菊三七的根当作正品三七使用，常常造成肝窦阻塞综合征，更不用说，造成肾衰竭的龙胆泻肝丸主要是因为误用了关木通（Aristolochia manshuriensi Kom.)。

中西药联用及自我医疗现象普遍，中药安全风险防控难度大

中药不仅品种复杂多样，应用目的和方式也多种多样。

中药有医用，也有非医用，其中以中药为主要原料的保健 有上万种；有处方用药，有非处方用药。据不完全统计，我国非处方药品种总数约4500个，其中中成药品种3500种以上；还有自行采集、加工和使用中草药(如泡制药酒)现象。如果脱离临床医生、药师或中医药理论指导，中药使用的安全风险无疑会增加。

同时，在我国，药物联用现象也十分普遍，有中药、西药联用，也有中药与中药联用，既有汤剂与成药联用，也有成药与成药联用等，这使中药药源性损害因果关系评价更为困难，中药安全风险防控更为棘手。

中药的“毒”不等同于毒副作用，具有丰富的可调适性

传统中医认为中药的“毒”有三重含义：一是“药者，毒也”。在古代，毒与药不分，如《周礼·医师》说“医师聚毒药，以供医事”，将毒与药相提并论。二是指中药的偏性，《说文解字》说“毒，厚也”，此处之“厚”是指药物的偏性强烈、峻猛。三是指中药的毒副作用，与现代医学的毒副作用相当。所以，在开展中药安全性与药物警戒时，不能将中药的“毒”与现代的“毒”混为一谈。现在看来，“有毒中药”的提法不科学、不可取，因此建议将毒副作用大的中药改称为“高风险”或“高警戒”中药。

中药的“毒”往往具有良好的可调适性。中医药通过独特的炮制减毒、配伍减毒和辨证用药减毒等多种方式，实现中药安全风险最小化，保证用药安全。因此，某种中药含毒性成分或试验显示有毒性，并不等于该中药就是有毒中药或高风险中药，更不等于含有该中药的所有复方均有毒性或高风险。但同时应注意，随着中药现代化的发展，中药领域诞生了许多新技术、新制剂、新剂型，传统的安全用药经验是否还适用于现代中药，这些问题均有待系统的科学研究和回答。

对传统“有毒”中药的安全性关注多，对传统“无毒”中药关注少

传统“有毒”中药，如古代文献记载的“大毒”中药，其毒性往往为具有明显的量-时-毒关系，临床上一般可预测、可防控，如附子、雷公藤等。但是，近年来多次曝出安全性问题/事件的中药往往不是传统“有毒”中药，而是传统“无毒”中药，如何首乌、补骨脂、淫羊藿等中药的相关肝毒性问题。目前对传统“无毒”中药的安全性缺乏研究，一旦出现问题往往难以有效应对，容易引起患者及公众误解甚至恐慌，还有可能被媒体肆意炒作。因此，对于传统“无毒”中药在临床上或实验室出现安全性风险信号，应该予以足够的重视并加以研究。

2019年，Hoofnagle和Björnsson提出，根据发病机制，药物性肝损伤通常分为直接肝毒性(direct hepatotoxicity)和特异质肝毒性(idiosyncratic hepatotoxicity)两类，但是随着新药上市后安全性监测加强，以及对特殊人群发生药源性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)的研究，发现还存在第3种类型——间接肝毒性(indirect hepatotoxicity)。

直接肝毒性由对肝脏存在固有毒性的药物引起。这种肝损伤常见，潜伏期一般较短，通常在摄入较大治疗剂量或超治疗剂量(故意或意外用药过量)后1~5日内发病，可预测、具有剂量依赖性且可在动物模型中复制。引起特异质肝毒性的药物只有极小的固有毒性或并无固有毒性，并且仅在极少数情况下引起肝损伤，通常不可预测，不具有剂量依赖性，并且难以在动物模型上复制。

间接肝毒性由药物的药理作用本身引起，而不是因药物的固有肝毒性或免疫原性导致。此类DILI通常发生在有基础疾病(包括肝病)或易感性的特殊人群中，表现为药物作用改变机体状态，从而诱发肝损伤或使原有肝病加重。例如，抗癌化疗药在治疗有乙肝背景的肿瘤患者时可能会使乙肝病毒再激活，抗逆转录病毒药物在治疗艾滋病患者时可能导致免疫重建而使丙肝加重，从而间接引起急性肝损伤。此外，以肿瘤坏死因子拮抗剂以及免疫检查点抑制剂等为代表的免疫调控药物，可引起的免疫介导的肝损伤，是间接肝毒性的重要类型。

传统无毒中药曝出安全性问题/事件的原因是多方面的，有的是因为中药本身具有一定的潜在毒性；有的是由于药不对证、超剂量、超疗程等不合理用药因素所致；有的主要是与机体遗传代谢或体质状态有关。研究表明，何首乌、补骨脂、淫羊藿等中药具有很强的免疫促进作用，本身无明显的固有毒性，其相关肝损伤主要是特异质毒性或者间接毒性所致。中药配伍禁忌“十八反”“十九畏”中，一些中药单独使用无明显毒性，但合用后反而会产生毒性反应或副作用，实质上就是间接毒性所致。间接毒性有的是由机体因素介导的，有的是由药物因素介导的，有的是由机体和药物因素共同介导。令人遗憾的是，目前在中医药领域对特异质毒性或间接毒性的关注和研究甚少，应该予以高度重视。

中药药物警戒建设的主要任务

我国药物警戒在制度、技术方面发展都较为缓慢，其中一个重要问题在于专业技术人才缺乏及相关研究支持力度不足。这导致中药药物警戒建设尤显薄弱，因此加大中药药物警戒相关专业人才培养和研究支持力度将从根本推动解决中药药物警戒体系建设相对滞后的问题。建设具有中国特色和中药特点的药物警戒体系，首先是要参照国际标准，完善相关法律法规、改进体制机制，建立覆盖药品全生命周期的药物警戒制度，上市许可持有人主体责任进一步加强；进一步完善国家、省、市、县四级监测评价机构建设，作好公众宣传，初步形成社会共治、全民普及的格局；主动监测与被动监测并重，建立统一的主动监测数据管理平台。

更为重要的是，要结合中药本身特点及安全风险防控要求，围绕“是否有害、为何有害、如何控害”这三大关键科学问题，加快构建以“客观辨识-成因机制解析-风险防控”一体化应对的中药药物警戒技术体系；加强对高风险药中药(如中药注射剂)、对重要脏器(如肝、肾、心脏)有损害风险的中药，以及儿童、老年人、妊娠期女性等特殊人群使用中药的药物警戒研究，建立有针对性的全生命周期药物警戒制度和措施。力争在今后10年，实现常用中药品种的不良反应从“尚不明确”到基本明确、高风险常用中药的不良反应从“尚不明确”到可防可控。（作者系解放军总医院第五医学中心肝病医学部学术主任、全军中医药研究所所长  源自《科学通报》有删减）

(责任编辑：刘思慧)