当今，药源性肝损伤（DILI）不仅是国际肝病领域关注的热点，也是全球安全用药关注的热点问题。近年来，笔者的课题组以防控药源性肝损伤为代表，开拓性地建立以“精准辨识-成因机制解析-科学防控”一体化响应机制及其系列关键技术和标准为核心的中药药物警戒体系，成功地解决了国际普遍关注的何首乌等系列中药致肝损伤难题，推动中药安全风险防控从被动应对向主动防控转变。该技术体系可供各类有潜在安全风险中药的药物警戒研究提供参考和借鉴(图1)。

图1.以防控药源性肝损伤为代表的中药药物警戒技术体系

中药药源性损害因果关系精准评价策略和方法：整合证据链法

科学评价药源性损害的因果关系是中药安全风险客观辨识和评价的关键，也是中药药物警戒建设的基石。由于缺少特异性检测指标，众多严重的药源性损害如肝损伤、肾损害乃至休克、死亡等客观辨识与评价一直是国际性难题。在我国，受品种混乱、成分复杂、加工炮制不规范、不对证用药、中西药联用不合理以及研究基础薄弱等因素影响，中药药源性损害因果关系评价与诊断比化学药物更为困难，极易出现误诊误判，因此亟须创建一套符合中药特点的药源性损害因果关系评价策略、方法和标准，以期科学揭示中药药源性损害的客观真实性，科学地澄清业内外及国内外对中药安全性问题/事件的诸多争议和偏见。

针对中草药相关肝损伤，本课题组创建了药源性肝损伤因果关系评价“整合证据链法(integrated evidence chain, iEC)”，并建立中草药相关肝损伤“疑似诊断、临床诊断、确定诊断”三级诊断及其标准，实现了中草药相关肝损伤诊断从主观经验排除向客观证据链的重大转变，临床应用和研究显示可有效降低中草药相关肝损伤的误诊和误判，科学地澄清国内外重点关注的何首乌等系列中药相关肝损伤问题。以整合证据链为技术核心，笔者团队先后领衔研究制定中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》、国家药监局《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》、国际医学科学组织理事会Drug-Induced Liver Injury (DILI): Current Status and Future Directions for Drug Development and the Post-market Setting 之草药和膳食补充章节，有效解决了中草药肝损伤客观评价与临床诊断难题，赢得了药源性肝损伤诊断与防控标准制定的国际话语权。

关联临床病证的中药安全性评价模式和方法：病证毒理学

揭示药源性损害的成因及机制是科学防范中药安全风险的基础，也是制定中药药物警戒策略和措施的关键依据。近20~30年来，中药不良反应/事件频发，特别是传统认为“无毒”的中药接连曝出安全性问题，且大多与用药剂量、疗效等无明显关联关系，个体差异大，临床偶见或罕见。对此，常规的毒理学评价难以作出科学的回答并提出有效的解决方案。

事实上，大多数传统“无毒”中药引起的药源性损害并非中药本身固有的毒性，主要与机体因素特别是基础病证关联密切，多数属于特异质型毒性，而特异质毒性研究在中药领域几乎是一个空白。为此，笔者团队提出并建立了关联临床病证的中药安全性评价模式和方法——病证毒理学(diseasesyndrome-based toxicology)，即通过比较研究机体在正常和病证状态下对药物毒性的易感性及差异评价和预测中药的临床安全性，从而发现和锁定对中药毒性的易感人群及其病证基础。病证毒理学为揭示中药特异质型毒性的客观性及成因机制提供了有力的研究手段。

通过病证毒理学研究，揭示了以大黄为代表的峻猛类中药的证(病)-量-毒-效关系与安全治疗窗，科学澄清了大黄既有肝肾毒性又有肝肾保护作用之“悖论”，在国际上首次证实《黄帝内经》“有故无殒”即辨证用药减毒的客观性和科学性。在国际上发现首个中草药特异质损伤人群的易感基因——何首乌肝损伤易感基因HLA-B*35:01，科学揭示了何首乌等系列中药致肝损伤的免疫特异质属性及成因机制。首次提出并证实中药免疫特异质肝损伤“三因致毒”机制假说，丰富发展了中药毒理学理论和毒性认知模式。

中药特异质肝损伤风险精准防控：“人-药-用”三维警戒技术体系

中药含毒性成分或有毒副作用，不一定就是不安全。中药安全风险是相对的、有条件的、具有较强的可调适性，合理使用可以有效避免安全性风险。针对中药药源性损害的特点和机制，本课题组从易感人群、易感物质和量-毒关系角度，提出并建立了中药安全风险“人-药-用”三维警戒技术体系，推动中药安全风险防控从“以药找毒”向结合“因人避毒”方向转变。

具体来说,从“人”角度，创建了基于病-证-生物标志物筛查的中药特异质肝损伤易感人群识别策略和方法，技术支持中药辨证用药减毒；从“药”角度,建立基于易感物质和/或作用机制的中药质量精准评控策略和方法，确保中药质量安全性；从“用”角度，建立了基于证(病)-量-毒-效关系的中药精准用药减毒策略和方法，促进中药剂量从“不传之秘”向科学有据转变。

基于“人-药-用”三维警戒技术体系，本课题组的研究提出了何首乌安全用药系列建议和措施，并被国家药监部门及中医药主管部门采纳，此后何首乌相关肝损伤的不良反应/事件报告呈现连续下降之势。最近课题组领衔制定的首个中药安全用药团体标准《何首乌安全用药指南》，已由中华中医药学会发布实施，为何首乌及其制剂安全合理用药提供了重要参考。

首个安全用药信息查询网络共享共创平台：安全药问

面向社会公众，成功研发并上线运行首个安全用药信息查询网络共享共创平台“安全药问”((Inquiring Drug Safety, iDS)。实现中药药源性肝损伤损害“临床监测-科学评价-风险防控”一体化响应机制的转化落地。安全药问平台收录各种中草药、保健品、化学药、生物药等所致肝损伤信息达270万余条，旨在为公众提供开放的安全用药信息查询及个性化互动咨询服务，与我国现行的药物不良反应上报系统形成行政监管与公众共创相融合的社会共治防控平台，形成全民共享共治的中药安全性评价与风险防控新模式。

随着源于中医药的传统医药被WHO正式纳入International Classification of Diseases第11次修订版(ICD-11)，以及我国加入人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)，中药安全性问题在国际上将受到更加广泛的关注和重视。我国是中药资源大国、生产大国、消费大国、出口大国，中药安全性评价与风险防控，不仅关系人们用药安全，同时攸关中医药事业健康可持续发展；不仅仅是医疗和科技的问题，同时也是社会和经济的问题。因此，必须科学理性地看待中药安全性形势和问题，与时俱进地加强中药药物警戒建设。只要把中药药物警戒这一功课作足作好，独特而优秀的中医药宝库必将为人类健康贡献出更具创造性和建设性的智慧和力量。（作者系解放军总医院第五医学中心肝病医学部学术主任、全军中医药研究所所长 源自《科学通报》有删减）

(责任编辑：刘思慧)