创新改革驱动中国医药走向世界

改革发展改变医药供给格局

现阶段，中国药物创新技术与发达国家相比差距较大，但近两年国内的药物研发环境已大有好转，国家陆续出台多项政策推动科研转化，并鼓励创新药物发展及制药企业转型发展。

2019年，在一系列创新政策的驱动下，我国医药格局发生了重大变化，逐步出现第三个新型板块，即国产创新药，由此打破了近几十年来国产仿制药和进口创新药长期主导的两大板块的格局，组成三大板块：国产仿制药、进口创新药和国产创新药。

“重大新药创制”科技重大专项实施十余年来，在10类重大疾病领域立项1000余项，经费支持达200亿元，产出了一批重大标志性成果，实现了重点领域的跨越式发展。当前，我国药物创新技术体系初步建成，创新能力从第三梯队上升至第二梯队，并出现以下六大显著变化。

第一，新药临床前研究和评价国际化水平提升，为开展新型药物安全性评价提供了重要技术保障。第二，初步建成国家药物创新技术体系，为我国具有自主知识产权的创新药物的研发提供了重要保障，监管水平显著提高。第三，人才队伍与管理水平不断提升，为保障用药安全及我国创新药物进入国际第一梯队作出贡献。第四，重大品种创新研发现代化、国际化成果显著，并加快了医药国际化步伐。第五，全国中药资源普查为我国资源发展和利用提供了科学依据，为中药可持续发展和合理利用奠定了基础。第六，新药创制专项促进医药产业稳步发展及供给侧结构改革，京津冀、环渤海、长三角、珠三角等地区逐步形成相对集中、各具特色的生物医药产业集群，加快了区域经济发展和产业转型升级。2019年新药获批品种最多的领域依然抗肿瘤药。非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病等疾病都是国内外企业积极布局的适应证。2019年已有8个抗肿瘤新药上市，如卡瑞利珠单抗、贝利尤单抗、聚乙二醇洛赛那肽、达克替尼和巴瑞克替尼等相继获得批准。此外，治疗轻度、中度老年阿尔茨海默症药物GV-971获得有条件批准上市。马来酸艾维替尼胶囊、甲磺酸氟马替尼片、司妥昔单抗、达雷木单抗、布罗舒单抗、培塞利珠单抗和地舒单抗等7个国产和进口的新药还在上市审批中。

2012年成都地奥制药集团的“地奥心血康胶囊”以治疗性药品身份通过荷兰药品评价委员会的注册，获得在该国上市的许可，成功实现了我国具有自主知识产权治疗性药品进入发达国家主流市场零的突破，同时也成为欧盟成员国以外市场准入的第一个植物药。2019年11月，美国FDA加速批准了百济神州研发的BTK抑制剂Brukinsa（泽布替尼）上市，用于治疗既往接受过至少一项疗下载 疗的成年套细胞淋巴瘤患者。该药是获得美国上市批准的中国本土原研抗癌药，也是首款获得美国FDA“突破性疗法”身份认定、“优先审评”资格的中国本土原研新药，实现了中国抗癌新药“零的突破”。

对于临床急需品种加快进口引进，也使我国药品结构和供给格局发生重大变化。由于前几年创新品种研究开发的积累，上百个化学药、生物技术药的新药处于不同阶段的临床试验之中，加之对外开放和临床新药需求及审评改革加快，也吸引了外企到中国申请新药，预计将会连续提升我国新药上市的数量和质量。

政策导向促新药审评审批改革

经过“十一五”“十二五”“十三五”的政策引导，我国生物医药产业创新发展初见成效。除部分医药产能被限制和淘汰外，《结构调整指导目录（2019年）》也发布了一批鼓励类医药产能。

一是拥有自主知识产权的新药开发和生产；天然药物的开发和生产；满足我国重大、多发性疾病防治需求的通用名药物首次开发和生产；药物新剂型、新辅料、儿童药、短缺药的开发和生产；鼓励系统控制等技术、基本药物质量和生产技术提升及降低成本、节能降耗减排技术及新型药物制剂技术。

二是重大疾病防治疫苗、抗体药物、基因治疗药物、细胞治疗药物、重组蛋白质药物、核酸药物，细胞产品、大规模药用多肽和核酸合成、抗体偶联、诊断用酶等酶制剂，采用现代生物技术改造传统生产工艺。鼓励新型药用包装材料与技术的开发和生产应用。

三是新型医用诊断设备和试剂、数字化医学影像、人工智能、高端放射治疗设备、手术机器人等开发应用。加速高端制药设备开发与生产、透皮吸收和粉雾剂等新型制剂生产设备、中药高效提取和连续化生产技术及装备的发展。

近几年，国家出台了很多政策深化药品审评审批制度改革，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）也对药品审评进行了一系列改革。药审改革是一项系统工程，需要各部门协同行动，共同推动新药及时进入临床用药目录、招标采购环节、医保报销范畴等，真正让百姓享受到改革的红利。

一是提出了解决药品注册申请积压、仿制药质量和疗效一致性评价、立卷审查制度、开展临床试验核查、审评信息公开等要求；同时以促进产业转型升级和创新发展为目的，以鼓励创新为核心，提出优先审评、药品上市许可持有人、项目管理、沟通交流及专家咨询委员会等改革举措。在保证药品安全的前提下，药审流程继续优化、简化。2019年1～9月，CDE共承办药品审评任务6018件，完成审评任务5831件，平均按时限完成率为92.41%。CDE首次实现连续9个月按时限完成率超过90%。

二是实行优先审评制度，积极鼓励创新药发展。对境外已上市临床急需进口新药开展优先审评，制定工作程序，完善内部优先审评审批系统建设，从定期每月优先审核转变为随到随审，大大提高了审核效率，切实保障了具有临床价值的品种可以尽早纳入优先审评。

三是把防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病等疾病的创新药及儿童用药、老年人特有和多发疾病用药等17种药品都列入优先审评审批范围。药企提出申请后，只要专家评估认为符合这17种情形，经过社会公示且没有反对意见，就会被列入加快审评审批药品目录，专人负责跟踪，帮助推动尽快上市。进口化学药品上市前注册检验改为上市后监督抽样，不作为进口验放条件。

四是开展一致性评价工作，提高仿制药质量。首先，建立一致性评价工作程序，明确了一致性评价受理审评、检查检验的基本流程，确定了一致性评价的正式受理时间。其次，制定上市药品目录集，通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品均纳入《中国上市药品目录集》。第三，推进参比制剂的遴选和采购。自开展一致性评价工作以来，我国已正式发布了22批参比制剂目录，共1899个品规。最后分类梳理289个基药品种情况，明确评价方法。CDE对289个基药品种逐一进行深入调研，分类处理，分别施策，研究汇总了289个基药目录品种中建议可调出基药目录以及建议鼓励仿制的品种清单。

中国医药出海走向世界

回顾近十年中国医药出海发展的势头，已经初步形成仿制药、改良新药、创新药三个前进方阵。

21世纪初还有几家将制剂出口做得风生水起的企业，如华海药业、恒瑞医药、海正药业，纷纷通过简化新药申请（ANDA）实现了仿制药在美国上市，按照欧美GMP标准设计的厂房为大规模外销做足了准备。近十年，我国企业在美国注册小分子化学仿制药总数已超过400个。浙江的华海（美国）国际有限公司下属销售公司SolcoHealthcare2018年实现全美仿制药处方量增速第一，同时进入美国仿制药销售额增幅前十强，成为制剂出口“大丰收”的有力证明之一，华海药业也成为至今在美国注册产品最多的中国企业。

2018年进入美国市场的仿制药高达100个，其走向世界的步伐不断加快。

2019年3月，石药集团公告马来酸左旋氨氯地平片向美国FDA提交新药申请（NDA），这是中国药企向美国FDA提交的第一个NDA。

20多天后，绿叶制药宣布向美国FDA提交利培酮微球注射剂Rykindo的NDA。

中国制药出海，无论是中药、仿制药，还是创新药，企业在摸索和熟悉海外市场的法规和标准中均获得成功。随着中国和全球的融合度不断增强，出海的模式也变得越来越多元，如将项目的海外开发权益许可授予海外公司与其联合开拓国际市场、对国外创新药企业进行股权投资等，也为中国企业走向世界的战略策略积累了丰富的经验。2019年，百济神州生物药在美国获得批准进入临床试验，还有几十个细胞治疗产品在美国申请进入临床研究。

新药研发具有高投入、高风险、低成功率的特点，是一个循序渐进、日积月累的高技术行业，只有“水到渠成”，而非一朝一夕之功。只有在投资拓展、立项策略、申报策略以及基础研究等方面，形成合力和持续增强原创能力，尽早上市更多国际市场认同的首创药物，中国医药产业才能真正走向世界。

临床疗效是金标准

2019年的统计数据显示，欧美批准的创新药133种，其中诺华以获批10个创新药而位居全球新药研发排行榜首位。我国恒瑞医药、豪森药业均有两个创新药获批，位列中美欧市场获批创新药企业前20强，这证明我国已进入药品创新研发世界第二梯队。

截至2019年12月28日，美国FDA共批准了48个创新药（37个新分子实体和11个生物制品），其中28个在美国首次批准，相比2018年少11个。欧盟药品管理局共批准了37个创新药，相比2018年少27个。国家药品监督管理局共批准了48个创新药（世界首次批准的5个，比美国少23个、比日本少6个）。中国2019年批准的48个新药中，有31个来自跨国药企，外企仍然是最大赢家，仅有11个新药来自国内药企。

优先审评成为“主流”

为加速临床急需药物上市，美国FDA采用优先多种审评审批的监管方法以加快新药研发和审批。2019年已批准的48个新药中，共有30个新药（63%）至少获得四大快速资格中的一种。25个新药获得了孤儿药资格，有25个被认定为优先审评，均占52%。突破性治疗认定批准的药品有Zulresso、Balversa、Polivy、Turalio和Rozlytrek，占10.4%。全球范围内共有62个首次获批的抗癌新药，分布于16个肿瘤适应证的治疗领域，主要集中在美国（10个）、日本（3个）和中国（3个）。这些药物适应证分布较分散，其中血液领域有8个新药获批。因治疗的急需性和现有疗法的低有效性原因，各国药品监管机构纷纷利用政策红利加快药物进入市场的速度。16个肿瘤领域获批新药中，15个获优先审评、7个获孤儿药资格认定、8个获突破性疗法认定。

美国FDA的优先审批有利于临床所需的新药及早上市，也是企业设法早日获得回报的渠道。几年前，美国国会就担忧新药上市后的安全和疗效问题。PharmExec杂志曾发表文章怀疑这一制度，因为药物是否可获得6个月的优先审评资格原本应由美国FDA根据该药物是否是孤儿药、突破性药物或者是否满足医疗需求综合评价后确定，否则就破坏了美国FDA的评价体系，为其监管流程添加了负担。

以2019年为例，美国FDA批准的48个新药中，超过20个（43%）是在第四季度获批，12月份获批有7个，远高于平均月度水平。根据《华尔街日报》2020年1月3日报道，美国哈佛商学院研究表明：在年底批准的药物或许会带来更多的住院治疗事件、危及生命事件，甚至死亡风险。对于美国FDA在年底批准的新药，科学家也担忧会有更高的安全性风险。

医药创新研发的回报率逐年下降

创新研发过程在很大程度上具有商业风险，投资有回报才能促使投资者、企业家有从事研发的积极性。据统计，2000年以来投资回报率在快速下降，回报率从2000年20%，降到2010年10.9%、2016年3.7%、2018年的1.9%。也就是说，从在2000年时的5年后可以收回投资成本，经过近20年的变化，需要花费近50年才能收回投资成本，这其中的原因有研发成本虚高、临床价值难认可、新药价高难以承受等因素。

过去20年间，新药研发成本快速增长，从不足15亿美元上升到现在的26亿美元。《科学》杂志2018年发布了一个调查报告，列举了4个医药研发公司的研发资金投入和运营推广资金投入的数据，发现后者明显高于前者。这4家公司的平均总投入是237亿美元，而其中运营投入为135亿美元，真正研发投入仅102亿美元。

此外，资金和投入回报失调迫使药企调整创新战略。2019年12月，赛诺菲宣布停止糖尿病药物的研发工作，并紧缩开支和调整供应链，到2022年拟节省22亿美元的研发开支。安进也宣布退出中枢神经系统疾病药物的研发，继而与百济签订了27亿美元的合作合同以共同开发肿瘤药物。默沙东宣布因企业重组改造项目裁员，法国的研发裁员超过1/3。除默沙东外，2019年以来跨国药企裁员的消息不断。

政府为减轻医保负担，导向鼓励使用仿制药，从而挤占创新药的市场份额。各国政府均将一定比例GDP的资金用于国民医疗服务开支，并根据政府和个人的负担能力确定医保报销比例和范围。从美国这几年的处方量统计来看，91%为仿制药处方，仅9%为创新（专利）药。而这一政策不但挤占了新药市场，也影响了新药的回报率。美国鼓励使用仿制药政策，每年可节约2600亿美元的开支。德国和英国的仿制药处方量分别是82%和73%，专利药分别为18%和27%。

医药创新的“核心目标”是临床疗效

临床试验失败的原因在不同阶段有所不同。有文献对Ⅰ期临床试验和Ⅱ期临床试验失败案例分析发现，Ⅰ期临床试验失败最多的原因是安全性，因有效性失败的比例不足9%（14/157）；到Ⅱ期临床试验，失败最多的原因是有效性，比例达35%（31/89）；而到了Ⅲ期临床试验，有效性作为最主要的失败原因，占比高达55%。

在广泛临床应用中，即使已经批准上市的新药也不可能对患者100%有效。2019年7月，英国医学杂志（BMJ）分析自2011年以来在欧洲上市的216个新药的疗效，认为只有1/4的新药的疗效超过了现有市场的药物，而3/4的药物疗效基本微弱，或无疗效。

失败的临床试验对研究者和等待新药上市的患者产生了重大的影响。15个临床试验失败案例中包括不同公司的项目，如2019年诺华投资了3项最大的失败案例，而AbbVie和Biogen、Eisai则投资了两项失败试验。从技术上讲，此名单囊括了从小分子到生物制剂、疫苗、基因疗法和基因编辑等方面的药物。

如治疗神经胶质瘤的Depatux-M因在Ⅲ期-1临床试验，因患者效果达不到预期而失败。目前，患者大多接受了外科手术和化/放疗，但前景仍然黯淡，平均生存时间仅为12～18个月，诊断后仅有5%的存活率。

又如Biogen和Eisai公司联合研制的BACE抑制剂Elenbecestat治疗阿尔茨海默症药物于2018年9月暂停了试验。该药被设计为阻止参与形成淀粉样β肽的酶，是数十种失败的靶向淀粉样蛋白药物中的一种。由于安全性和有效性问题，其研究被搁置，甚至还可能导致症状恶化。此外，药害事件是全球关注的重大问题。据媒体2018年8月报道，现在处于极度抵制阿片类药物时期，美国因止痛药滥用而导致死亡人数增加已经影响到人均寿命。2017年约有67000人死于处方药滥用，所以美国FDA严控此类药物开发。如经过近15年的临床前和临床研发的新药NKTR-181（Loxicodegol），从安全角度考虑，在2019年1月初被美国FDA投票否决上市申请。（摘自中国医药科技出版社《论生物医药发展（2011—2020年文集）》，文中数据均为截稿时间数据）

(责任编辑：刘思慧)