我国新《专利法》确立了药品专利保护期延长制度。本文从数据剖析美国专利保护期延长策略，对于我国药企在保护期延长方面的实践或者在美国申请保护期延长，具有借鉴意义。

在美国，药品专利有资格获得专利期限延长 (Patent term extension, PTE)，即将专利期限延长至超过标准的 20 年。PTE 由法条 35 U.S.C. § 156 规定，旨在补偿由于药品（及其它受监管产品）监管审批程序延迟而导致的专利期限损失。PTE 使专利到期日的计算进一步复杂化，而到期日决定了仿制药进入市场的日期，对于制药公司来说至关重要。

为了确定最准确的专利到期日，IPDataLab 紫皮书专利数据库提取了与日期计算相关的各方面信息，包括：PTE 的详细信息，例如请求和授权延长天数、权利要求对照表，专利期限调整 (Patent term adjustment, PTA) 信息，期末放弃(Terminal disclaimer)信息，继续和分案申请数据等。该数据库提供途径剖析不同的PTE策略，以下分享有关这一主题的一些有趣的数据和事实。

PTE相关数据

作为背景介绍，药品专利的 PTE 由以下三个日期中最早的日期确定（37C.F.R. § 1.775）：

·1/2（临床试验阶段 - 专利授权前的临床试验阶段 -DD）+（审批阶段 - 专利授权前的审批阶段 -DD），DD 是申请人未能尽职尽责采取行动的时间；

·专利授权日 + 5 年；

·药品获批日 + 14 年。

PTE从专利的原始到期日起算，该原始到期日已经计算了期末放弃所缩短的日期和PTA所延长的日期。此外，PTE期间的保护范围仅限于药品所获得审批的用途。

关于FDA批准的生物药，截至目前已提交267份PTE申请，其中超过47%获得了PTE证书。就所授予PTE的天数而言，其最小值、平均值、中值和最大值分别为5天、1031天、1099天和1825天（即5年）。这意味着，几乎一半的专利被延长了3年或更长时间的保护期。

PTE专利选择策略

每个产品每个专利只能授予一个 PTE。然而，如果获批的药品被多项专利覆盖，申请人可以基于同一药品提交多份 PTE 申请。最终，USPTO将要求申请人选择一项专利以获得延期。这意味着通常需要为 PTE 制定一个选择策略：延长哪个候选专利？ IPDataLab 紫皮书专利数据库中的记录可作为有趣的选择策略案例研究。

示例 1：Lumoxiti（moxetumomab pasudotox-tdfk，BLA：761104）

Lumoxiti 于 2018 年 9 月 13 日由 FDA 批准给 Innate Pharma, Inc.，用于治疗已经接受过至少 2 种其他疗法（包括嘌呤类似物）的成人中已经复发或对先前治疗没有反应的毛细胞白血病。Lumoxiti 是一种 dsFv-PE38 融合多肽，由两条肽链连接组成：VH-PE38（突变型抗CD22 抗体片段的 VH 部分通过连接肽与 PE38 毒素融合）和 VL（突变型抗 CD22 抗体片段的 VL 部分）。两个肽链通过 VH-PE38第44 位残基处的半胱氨酸和 VL 第 100 位残基处的半胱氨酸之间的二硫键相互连接，以产生与 PE38 毒素融合的dsFv。

申请人提交了3个PTE申请：US8809502、US9580461、US10072083，最终选择延期’461专利。详见表 1。3 件专利均涵盖Lumoxiti，而 '461 的范围最窄，因为它要求保护产品的制造方法（方法权利要求而非产品权利要求），并且将外毒素限制为 PE-38。但是，申请人基于其最长的到期日，选择了 '461进行 PTE。

从这些专利的权利要求和申请日，我们还可大致了解该药物的研发过程。产品结构明确后的数年中，申请人一直在探索产品的最佳制造方法，特别是纯化方法。这表明持续研发和相应专利申请（新申请和继续申请）的重要性。

Lumoxiti相关 PTE

示例 2：Alprolix（重组凝血因子 IX，Fc融合蛋白，BLA：125444）和Eloctate（重组抗血友病因子，Fc 融合蛋白，BLA：125487）

Alprolix 和 Eloctate 于 2014 年由 FDA 批准给 Bioverativ Therapeutics, Inc.，分别用于治疗血友病 B（先天性因子IX 缺乏症）和血友病 A（先天性因子 VIII 缺乏症）。Alprolix 是一种重组凝血因子IX 蛋白，由与免疫球蛋白 G1 (IgG1) 的 Fc 部分共价连接的因子IX 组成。Eloctate 是一种 B 域缺失的重组因子 VIII，Fc 融合蛋白，由与 IgG1 的 Fc 部分共价连接的因子 VIII 组成。

这两个药物的 PTE 申请图景看起来相当复杂。申请人在Alprolix 上提交了 3 份 PTE 申请：US7348004、US7862820 和 US8329182，在 Eloctate 上提交了 4 份 PTE 申请：US7404956、 '004、 '820 和  '182。最终，申请人为Alprolix 选择了 '004，为 Eloctate 选择了  '956。详见表 2。实际上4 项专利均涵盖了 Alprolix 和 Eloctate，因为因子 VIII 和因子 IX 都属于凝血因子。申请人选择了两件使每种药物的有效期最长的专利。

 Alprolix &Eloctate相关PTE

即使在最早的 '956专利申请中，所要求保护的单体-二聚体杂交免疫偶联物也公开了凝血因子 VIII 和因子 IX作为可选的该偶联物上的生物活性分子。第一份申请中还指明包括血友病 B 和血友病 A 在内的止血疾病作为适应症之一。此后，申请人提交了一系列继续和分案申请以覆盖不同范围。这是很好的首次申请示范，撰写足够宽泛和充分的首次申请为后续申请提供了灵活性。

此外，值得一提的是，在PTE申请中，申请人需要说明专利是如何覆盖获批药品的，以证明该专利的PTE资格。申请人通常会提交一份权利要求对照表，详细解释权利要求和药品的对应关系。例如，下图所示专利7348004针对 Alprolix 和 Eloctate 的权利要求对照表。此类对照表提供了有关药品与专利之间关系的宝贵信息。

7348004权利要求对照表

以上分析的重点是，当决定延长哪个专利或请求延长哪个专利时，申请人应考虑诸多因素，包括专利期限（如果延长，推定的最终到期日）、权利要求范围、权利要求类型、专利强度（针对无效挑战的稳定性）等。然而，数据似乎表明，专利期限才是一个强有力的决定因素。令人惊讶的是，权利要求范围不像看起来那么重要，或许是因为无论专利的范围宽窄（只要覆盖所获批药品），PTE 期间的保护范围仅限于药品所获得审批的用途。

注：出于有所聚焦的目的，其他考虑因素如市场预期、研发管线和诉讼等不在本文的讨论范围内。 （IPDataLab联合创始人、高文律师事务所顾问 黎邈） 

(责任编辑：陆悦)