讯 近年来，随着本土医药企业的创新水平不断提升，越来越多的创新药在中国申报临床试验和上市注册的同时，也在努力走出国门。2009年，恒瑞医药成为中国首家进行“中美双报”的药企；2019年，百济神州的创新药泽布替尼首次在美国获批上市；同年，石药集团的创新药玄宁获美国FDA完全批准；2021年共计有超过8款国产创新药获FDA受理。创新药“出海”成为本土医药企业谋求国际化发展的一个重要方向。

　　2022年2月对于中国创新药“出海”而言注定是不平凡的一个月。2月11日，美国FDA肿瘤咨询委员会（ODAC）针对是否推荐美国礼来公司和信达生物的PD-1抑制剂信迪利单抗上市召开的一场会议引发业界广泛关注。经过5个小时的激烈讨论，最终反对票与支持票比例为14：1，认定信迪利单抗在获得批准前应该补充临床试验。2月28日，美国FDA正式批准传奇生物/强生的B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T疗法Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel，西达基奥仑赛）上市，这也成为继百济神州的泽布替尼、石药集团的玄宁后中国创新药“出海”的又一成功案例。

　　短短一个月内，两种不同的“出海”结果，都为中国创新药“出海”提供了宝贵的经验。

　　FDA引用6年前数据有失公允

　　2月11日FDA会议备受关注的是FDA直接引用《英国医学杂志》（BMJ）曾经发布的一篇文章（80% of China’s clinical trial data are fraudulent, investigation finds），称80%的中国临床研究存在欺诈或者不够标准。

　　不少国内研究者认为FDA引用六年前的数据有失公允。“这有点像用‘前朝的剑斩本朝的官’。”普米斯生物研发总监缪小牛说道，近年来我国药品监管部门对临床数据研究作出非常严格的要求，六年多的时间里，中国临床数据的标准已经与国际协调一致，我国药品监管部门加入国际人用药品注册技术协调委员会（ICH）就是有力的证明，FDA仍然引用2016年的数据很不恰当。

　　百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军举例说道：“2019年百济神州的泽布替尼成功‘出海’。此前，FDA曾到中国进行了两个临床中心的核查，临床数据的质量得到了FDA的肯定。至今，泽布替尼已经在全球44个国家地区获批，证明我们的临床数据得到了各国药监机构的认可。近些年，经过一系列的改革，中国的药品监管一直在进步，尤其是中国在加入ICH后，更是以ICH的相关指导原则来严格进行临床试验，临床试验数据质量已经达到了国际标准。”

　　中国医学科学院肿瘤医院李宁教授也表示，近年来中国药监部门重拳出击，以最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责为监管工作的根本遵循和行动指南，出台系列法律法规，颁布与ICH接轨的《药物临床试验质量管理规范》，强化对注册申请的现场检查……一系列监管组合拳下，中国的临床试验数据质量显著提高。

　　“历史也是重要的一部分，我们在研究任何课题时，都会去了解相关的历史，FDA也不例外，曾经国内临床研究质量确实存在过问题，这是我们无法改变的，我们也不能限制或禁止别人去了解讨论，但是我们现在有了很大的提高。”一位资深的业内人士表示。

　　“建议学术单位、临床研究机构和行业组织等相关各方共同帮助境内外相关各方了解中国临床试验研究进展，比如梳理2015年至今为提升药物临床试验质量发布的相关文件及其执行情况，及时发布有关报告。”杭州泰格医药科技股份有限公司政策法规事务副总裁常建青建议道。

　　李宁也指出，中国临床试验水平及质量在提升，我们要通过各种渠道、各种平台、各方努力去加强沟通。让世界了解中国的研究者，信任中国的临床试验，是今后一段时间中国临床试验研究者的职责和使命。

　　仅靠低价“出海”恐难实现

　　药品的价格是人们一直以来的关注热点，特别是治疗肿瘤的药物价格普遍偏高。在中国，信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗等4个国产PD-1单抗已被纳入医保目录，年治疗费用低于10万元。但是在美国，PD-1类药物价格高居不下，以默沙东的帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）为例，在美国的年治疗费用超过10万美元。此前，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur曾公开表示，支持中国公司将低价的PD-1带入美国市场，通过市场竞争降低药品价格。

　　“仅依靠低价格在美国是行不通的。”上述业内资深人士表示。虽然用药成本是一个对患者有重大影响的重要社会问题，但FDA在监管决策中是不会将药物定价作为重点考虑的，临床试验效果才是药物能否获批的依据。“FDA在新药审评过程中更重点考虑药物是否适用于美国人群、药物临床试验是否过关，价格并不是主要考虑因素。”他表示。

　　业界专家普遍认为新药的安全有效质量可控是通过技术审评并获得上市许可的关键因素，价格并不是首要考量。在常建青看来，较低的价格可能让药品上市后会有一定竞争优势，但FDA在审评时是不会考虑价格的。缪小牛也表示，药物价格是不应该放在第一位来考量的。虽然Richard Pazdur曾向中国抛出橄榄枝，表示欢迎中国PD-1低价进入美国，但也要建立在美国临床需求以及药物安全性、有效性的基础上。如果中国创新药满足上述要求，无论价格高低，都是会受到欢迎的，而较低的价格只是锦上添花。由此可见，满足临床需求以及药物安全性、有效性是重中之重，我们国内药企在研发时要瞄准主要矛盾，着力研发国内外临床急需的药物。

　　临床价值是核心关注

　　西达基奥仑赛（Ciltacabtagene autoleucel）是首款获得FDA批准的中国自主开发的CAR-T细胞疗法疗法产品，也是全球第二款获批靶向BCMA的CAR-T细胞免疫疗法，用于治疗临床需求高度未满足的恶性血液癌症——复发性/难治性多发性骨髓瘤。

　　作为一款同类最佳（best-in-class）新药，西达基奥仑赛的获批上市也并非一帆风顺。在经历FDA要求更新提供的分析方法和数据和延长PDUFA时间后，西达基奥仑赛最终以较高的临床需求以及优秀的临床试验数据，获得FDA批准。

　　“出海”从来都不是一件容易的事情，这是业界共识。想顺利“出海”，中国药企还要从多方面加以努力。

　　“在创新药物研发的早期阶段就要找准定位。”上述业内资深人士表示，如果要立足国际化市场，从一开始就要依照国际标准行事，如尽早布局全球多区域多中心临床试验、践行ICH E17指导原则、进行充分的沟通等。

　　此外，对于具体品种的开发计划和试验设计等，要尽早启动与国外相关药品监管部门的沟通交流。

　　中国创新药要“出海”，就要熟悉规则。“中国创新药‘出海’，理解掌握国际规则，各项研究达到国际标准至关重要。”缪小牛强调，无论是中国创新药走出去还是国外创新药走进来，理解掌握各国法规政策都是必不可少的。以美国为例，要想敲开美国创新药市场的大门，在药物研发过程中就要遵照FDA的规定，达到FDA的标准。如按照美国GCP设计临床试验、选取恰当的临床试验终点、紧跟FDA同类药品的最新评审要求等。

　　由于国外药品监管法律法规体系较为成熟，也相对较为复杂，对于计划出海的初创生物医药企业，应当依据ICH指导原则和相关国家规定，制定境内外同步申请临床试验、执行国际多中心临床试验（MRCT）和同步递交注册申请整体策略，这样在一定程度上可以减少后续桥接带来的不确定性，为同步审评审批和同步上市铺平道路。

　　专业的人做专业的事。专业、全球化的团队对中国创新药“出海”也至关重要。有了全球化的团队，才能更好地熟悉不同国家的法规，与各国监管机构开展及时的沟通；有了专业的临床试验团队，才能更好地把控临床试验，在保证质量的同时提高开发效率并且降低成本；有了专业的政策研究团队，才能更好地理解规则，进而精准地按照规则办事。

　　在信达生物信迪利单抗“出海”受挫的背景下，传奇生物的西达基奥仑赛成功在美国上市，将大大提升国产创新药“出海”信心，同时，也进一步说明临床价值是监管部门关注的核心，能够解决实际临床需求才是创新药物成功出海的关键所在。

　　业内人士也纷纷表示，中国创新药“出海”的每一次探索都值得尊敬，即使某个创新药“出海”结果不尽如人意，但并未改变中国创新药“出海”前景，只要明确自身定位，遵照国际标准规则，做好临床试验，走出国门、走向国际，惠及全球患者仍然值得期待。（付佳）

(责任编辑：张可欣)