新路径 、解难题！证候类中药新药临床研究要这么做......

　　 记者 陆悦 报道  辨证论治为中医治疗学的重要特征。2007版《药品注册管理办法》就中药复方制剂注册分类首次提出了"证候类中药新药"这一类别，即"主治为证候的中药复方制剂"。由此，该类新药的研发成为中医药界普遍关注和期待的事项。然而，由于基础研究的不足，中医证候的诊断、疗效评价等均有不少分歧，证候类中药新药研发始终进展缓慢。

　　11月6日，国家药品监督管理局发布《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》），旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导。

　　《指导原则》在第一时间引发了业界的热切关注。专家指出，《指导原则》的出台为证候类中药新药研发带来了光明前景，也意味着中药新药的研究开辟了一条新路径，对推动中医药的传承和发展具有重要的现实意义和历史意义。而对于有志于此的中药企业来说，"清晰、实用、科学"是《指导原则》的最大特点。"企业在研发过程中的一系列难题都得到了解答！"一位药企研发负责人兴奋地表示。

　　临床研究的基础指导

　　作为一份指导证候类中药新药临床研究的基础性文件，《指导原则》结合中医药特殊性考虑，在证候类中药新药的处方来源、临床定位、证候诊断、临床试验基本研究思路、疗程及随访、有效性评价和安全性评价、试验质量控制与数据管理、说明书撰写等方面，均提出了原则性的要求。

　　在中国中医科学院中医临床基础研究所副所长王忠看来，《指导意见》亮点颇多：首先，明确了证候类新药的临床定位：消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于证候改善的目的。"临床定位正是相关企业目前面临的棘手问题，《指导意见》将结束企业的政策观望，为企业指明研发方向。"他表示。

　　在处方来源方面，《指导原则》也体现了充分的指导性：处方来源既可来源于中医临床经验的积累，也可源于医案中对比分析研究所发现的相对成熟有效的处方，或是源于国家科技立项的临床研究成果。王忠指出，《指导原则》强调了证候类中药新药进入临床研究阶段所必须的前提条件，例如处方应具有充分的人用基础，并在前期临床实践中通过较为规范的临床观察提示该证候类中药新药的初步疗效和安全性。值得注意的是，鉴于目前中医证候动物模型的开发和药效学研究仍有一定局限性，故证候类中药新药的前期人用数据在证据等级上要优先于单纯的动物实验。

　　在临床试验设计方面，《指导原则》提出了可采用三种模式，即：单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式和以证统病研究模式，鼓励研制者可以根据品种特点自行选择适合的临床研究路径。"这体现了《指导原则》的包容性。但是，不论何种研究模式，从评价角度建议对照药应首选安慰剂，并建议证候疗效评价应逐渐从患者主观感受向客观化指标方向过渡发展。通过一些必要的深入研究，阐释清楚中医证候疗效的科学本质，用客观数据去证实中医证候诊治的科学性。"王忠表示。

　　《指导原则》的出台，让研发人员兴奋不已。山东步长制药有限公司临床研究中心主任郭剑介绍，他们正在研发的一款补气通络颗粒产品，去年拿到了证候类中药新药的临床试验批件，目前正处于前期试验方案的论证调研阶段。"《指导原则》对企业帮助很大，对我们更是恰逢其时。"他认为，设计临床试验方案的内容中，关于纳入、排除标准，对照制剂的建议，都是非常实用的建议。

　　疗效评价指标科学实用

　　现阶段的中医诊断和证候疗效评价仍以医生个人经验判断为主，而近年来，中医在四诊客观化和生物标记物等方面的研究已取得一定进展，因此，《指导原则》建议有必要通过一些现代科学技术方法，把传统中医的一些主观定性判断通过客观定量的数据去呈现出来。南京中医药大学教授、博士生导师申春悌认为，这可使中医临床的实践过程规范化、标准化，确保临床试验数据采集的准确性和客观性，从而提高证候类中药新药临床试验的质量控制水平。

　　事实上，此次《指导原则》中对证候疗效评价指标的选择，赢得了业内的一致"点赞"。证候疗效评价指标分为五大类：以目标症状或体征消失率/复常率，或临床控制率为疗效评价指标；患者报告结局指标，将患者"自评"与医生"他评"相结合；采用能够反映证候疗效的客观应答指标进行疗效评价；采用公认具有普适性或特异性的生存质量或生活能力、适应能力等量表，或采用基于科学原则所开发的中医证候疗效评价工具进行疗效评价；以及采用反映疾病的结局指标或替代指标进行疗效评价。"可以说，证候疗效评价指标指标既考虑了中医的特点，又采用了新技术手段。用现代药物的评价方法，进行药物临床疗效和安全性的评价，正体现了中医药在新时代的传承和创新。"王忠表示。上海中医药大学研究员张磊认为，在深化药品监管体制改革的背景下，国家鼓励运用先进的现代科技进行中药研发，结合新技术、新方法开发新的早期替代指标，以缩短新药研制周期，降低研发费用，提高新药研制成果概率。

　　"鼓励采用能反应证候疗效的客观应答指标，包括理化指标、生物标志物，观察起效时间、缓解时间或消失时间，以及用量表进行疗效评价等去揭示药物的疗效和作用等等指标，既考虑了中医的特点，又采用了新技术手段，让研究人员可以用客观数据去证实中医证候诊治的科学性。"郭剑表示。

　　成都地奥集团学术总监汤贯光表示，中药的有效性评价和化学药相比有差异，面临证据不足的指责，服务范围缩小，在基药、临床急需目录等动态调整中处于劣势地位。"可喜的是，《指导原则》与时俱进地运用了世界医学语言阐释中医的有效性。这样的药物符合市场的认知，有利于让更多医生认识中药的临床价值。"

　　研究要以临床价值为导向

　　"无论采用哪一类疗效评价指标，均应当考虑所选评价指标是否与研究目的相一致，评价标准是否公认、科学合理，并应重视证候疗效的临床价值评估。"申春悌指出，《指导原则》中明，"证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。"也就是说，要从临床价值出发，创新临床定位。

　　她介绍，虽然目前已上市的中成药品种较多，但这些品种中，有的临床主治定位宽泛，未开展规范临床研究，难以实现精确用药；有的来源于经典方剂，随着时代变迁，疾病的中医证型谱也发生着明细变化，原来的处方难以满足现在临床的用药需求。"如消渴症（糖尿病），古籍中记载的多是'阴虚燥热'证型，现在早发现早治疗，临床上更多是'胃火亢盛'等证型，这就需要新的治疗手段。因此，开发证候类新药是中医"因人制宜、因时制宜"思想的体现，其根本目的是满足临床需求和实现精确治疗。"

　　"中医药产业亟待提升竞争力，企业的研发策略须进行调整。"国家药品审评中心研究员唐健元指出，研发新药应针对无有效治疗手段的疾病，新药的疗效应较现有治疗手段在疗效上有明显提高，疗效指标必须明确反应受试者的临床获益；需要更丰富的药物研究信息充实未来的说明书内容；申办方应关注药物间相互作用；积极解决儿童用药问题等。 "企业要出精品，做好药，遏制低水平重复和同质化竞争，真正意义上的创新应得到保护。"唐健元表示。