三个抗精神病药物的剂型升级之路

　　通过改良升级药物剂型，可以降低药物副作用，提升患者依从性，延长产品生命周期。今年年初，一条消息在医药圈广为传播，绿叶制药的创新药物注射用利培酮缓释微球（LY03004）已进入美国NDA申请准备的最后阶段。这款药物有望成为我国首个在美国获批的长效创新制剂。这是中国本土企业首次依靠制剂创新参与国际竞争，具有重要意义。

　　利培酮作为一款抗精神病的老药，经历多次化学结构和剂型的改良，降低了用药的副作用，提升了患者的依从性，同时也延长了产品的生命周期，为制药企业带来了利润。药物剂型的改造升级，一直是中外制药企业关注的重点。本文以3个抗精神病药物阿立哌唑、利培酮和奥氮平为例，浅析药物剂型的改良升级过程。

　　阿立哌唑

　　剂型不断改进，降低用药频率　因为特殊的用药人群，提高患者的依从性一直是抗精神病药物的关注重点。阿立哌唑从诞生之日起就不断被改造剂型，随着剂型不断改良，用药频率也从最初的每日1次改为后来的1月1次，患者的顺应性大大提升。

　　插上科技翅膀，开发数字化药物　阿立哌唑原研企业日本大冢制药与美国数字医药公司Proteus合作，对阿立哌唑进行了高科技改造，开发了全球首个数字化药物Abilify Mycite（含有传感器的阿立哌唑片），这是一款药物-设备组合产品，在口服阿立哌唑片中内嵌了一款摄入性事件标记（IEM）传感器。

　　化学结构改造，延长产品生命周期　大冢制药和灵北公司合作，对阿立哌唑进行结构改造，得到了Brexpiprazole(依匹哌唑)，该药用于重度抑郁症辅助治疗和精神分裂症。

　　仿制药企业剂型改造分一杯羹　爱尔兰公司Alkermes于2015年成功将阿立哌唑开发成月桂酰阿立哌唑，将阿立哌唑开发成了前药，在阿立哌唑市场成功分一杯羹。而且，该公司在成功开发出新制剂后并没有停滞不前，而是走上了自

　　己的改造升级之路。ARISTADA INITIO　采用Alkermes专有的纳米晶体技术，与ARISTADA

　　相比，使用较小粒径的缓释制剂，以加快溶解速度，从而更快达到有效浓度（见图1）。

　　利培酮

　　剂型改造延长给药周期  利培酮和阿立哌唑一样，通过剂型改造不断延长药物的用药周期：从最初的普通片需1天两次用药，到后来的肌肉注射缓释微球两周1次，再到现在的棕榈酸帕利哌酮3个月用药1次。各种缓释技术的运用，将缓释效果推向了极致。3个月用1次药物，1年只需要用4次，对于患者来说，顺应性得到了极其显著的提高。

　　从代谢产物中寻找新药  帕利哌酮又名9-羟利培酮，是利培酮的主要代谢产物。其药理活性较利培酮低，但是其具有更长的半衰期和更高的稳态血药浓度。而帕利哌酮与棕榈酸成酯后变成棕榈酸帕利哌酮，该药溶解度极低，结合纳米晶体制剂技术，可制备成混悬注射剂，显著延长了给药周期。

　　仿制药企业争相布局开发  目前有大量仿制药企业对利培酮进行仿制，其中有不少企业尝试对其剂型进行改造，除了绿叶制药开发的注射用利培酮缓释微球新制剂外，Indivior公司开发了皮下注射的缓释混悬剂，剂型和给药方式都发生了改变，用药频率也延长为1个月１次（见图2）。

　　奥氮平

　　同样，奥氮平也是通过不同的剂型改造延长了给药周期，普通片最初需要每天给药1~2次，而开发成肌肉注射的混悬剂之后，给药周期延长到2~4周1次（见图3）。

　　通过对上述3个药物进行分析可以发现，国外药企开发的新药上市后会对其剂型进行持续的改造升级。当前，我国新药开发正处于上升阶段，越来越多的新药上市，如何对其进行剂型或者化学结构的改造，增加患者的顺应性，延长产品的生命周期，应该受到重视。此外，很多仿制药企业，通过对市场潜力较大的上市药品进行剂型改造，异军突起，这也是目前国内企业以相对较低的成本进军国际高端仿制药市场的可行策略之一。 （药渡供稿）